Новая pH-чувствительная тераностическая наночастица PLGA для бор-нейтронозахватной терапии при лечении мезотелиомы

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 620 (2023) Цитировать эту статью

923 Доступа

1 Цитаты

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Целью данного исследования является разработка наночастиц полимолочной-ко-гликолевой кислоты (PLGA) с использованием инновационного подхода под контролем визуализации, основанного на бор-нейтронозахватной терапии, для лечения мезотелиомы. Результаты, представленные в настоящем документе, демонстрируют, что наночастицы PLGA, включающие олигогистидиновые цепи и двойной Gd/B тераностический агент AT101, могут успешно использоваться для доставки терапевтической дозы бора в клетки мезотелиомы, значительно более высокой, чем в здоровых мезотелиальных клетках, по оценке ICP- МС и МРТ. Избирательное высвобождение зависит от pH, используя слегка кислый pH внеклеточной среды опухоли и запускается протонированием имидазольных групп гистидина. После облучения тепловыми нейтронами оценивали выживаемость и клоногенную способность опухолевых и здоровых клеток. Полученные результаты кажутся очень многообещающими, предоставляя пациентам, страдающим этим редким заболеванием, улучшенный терапевтический вариант с использованием наночастиц PLGA.

Злокачественная мезотелиома (ММ) представляет собой агрессивную опухоль с плохим прогнозом, заболеваемость и смертность которой зависят от воздействия асбеста в прошлом, даже после латентного периода в 30–50 лет. ММ признана редким профессиональным заболеванием, для которого не существует эффективной терапии, а медиана выживаемости после постановки диагноза составляет менее 9–12 месяцев1,2. ММ – диссеминированная опухоль, распространяющаяся на всю плевру или брюшину. Традиционная лучевая терапия имеет ограниченную эффективность из-за наличия нескольких радиочувствительных тканей, которые ограничивают максимальную дозу, доставляемую к злокачественным узлам. В настоящее время таргетная терапия представляет собой одно из основных направлений исследований рака, и ожидается, что многие будущие достижения в лечении рака будут связаны с этим подходом. Однако эффективной терапии, основанной на молекулярном воздействии на ММ, пока не существует. По сути, для клиницистов остается сложной задачей ранняя диагностика ММ из-за отсутствия знаний о точных биомаркерах ММ. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на поиск подходящих биомаркеров в крови и плевральном выпоте, эти усилия еще не привели к созданию эффективного диагностического инструмента3,4. Таким образом, стандартным вариантом лечения остается инвазивная биопсия с последующей химиотерапией цисплатином и пеметрекседом, с бевацизумабом5 или без него, с множеством побочных эффектов и низкой эффективностью. В этом контексте полимерные наночастицы могут быть хорошим вариантом для доставки лекарств и средств визуализации к раковым клеткам мезотелиомы, повышая терапевтическую и диагностическую эффективность и снижая нецелевую токсичность6. Наночастицы могут специфически высвобождать лекарства в месте опухоли благодаря локальному эффекту повышенной проницаемости и удержания. Среди различных биоразлагаемых полимеров, которым в последнее время уделяется большое внимание, наночастицы полимолочной и гликолевой кислот (PLGA-NP) были предложены в качестве средств доставки для лечения рака7,8,9,10. Среди одобренных FDA США систем доставки лекарств PLGA являются одними из наиболее эффективных биоразлагаемых полимеров благодаря своим свойствам контролируемого и замедленного высвобождения, низкой токсичности и биосовместимости с тканями и клетками. В этой статье мы нагрузили PLGA-NP соединением для двойной терапии и диагностики, содержащим контрастный агент для магнитно-резонансной томографии (МРТ) на основе Gd и карборановую часть (икосаэдрические липофильные кластеры, содержащие атомы бора), используемые для нейтронозахватной терапии (NCT). . НЗТ является примером таргетной терапии с хорошей эффективностью и низкой токсичностью, обеспечивающей селективную гибель опухолевых клеток11,12,13. Более конкретно, эта терапия может сочетать облучение низкоэнергетическими тепловыми нейтронами с присутствием борсодержащих агентов в целевых патологических тканях. Нейтроны захватываются нерадиоактивным 10B, вызывая ядерную реакцию распада с высвобождением альфа-частиц и 7Li, вызывая высокий биологический ущерб диаметром примерно 10 мкм, что меньше среднего диаметра клетки млекопитающего. Таким образом, вводя бор и избирательно производя альфа-излучение в больных клетках, НКТ может убивать патологические клетки, сохраняя при этом окружающие здоровые ткани. Эти характеристики делают БНЗТ многообещающим методом лечения диффузных метастазов и инфильтрирующих опухолей, таких как мезотелиома, которые не поддаются лечению или устойчивы к методам, обычно применяемым при локализованной опухолевой массе, таким как традиционная лучевая терапия или хирургическое вмешательство14. БНКТ применялась при меланоме кожи, опухолях головного мозга, головы и шеи, а большое количество клинических данных было собрано в ходе различных клинических исследований (I/II фазы), проведенных в Японии, США, Нидерландах, Швеции, Финляндии, Аргентине. и Тайвань15,16. Накамура и его коллеги недавно разработали гиалуроновую кислоту, содержащую меркаптундекагидро-клозододекаборат натрия (BSH), специально доставляемую в ММ на доклинических моделях мышей17. Более того, в 2006 году небольшое количество пациентов с ММ безопасно лечилось с помощью БНЗТ в Японии, что позволило добиться значительного облегчения симптомов18. Однако для достижения эффективности БНЗТ носителям бора необходимо соблюдать различные условия: (i) низкая системная токсичность; (ii) высокая селективность в отношении опухолевых клеток; (iii) длительный период полураспада внутри опухоли на протяжении всего лечения. Было подсчитано, что для достижения эффективного лечения при допустимом времени облучения и подходящем источнике нейтронов необходимо примерно 10–30 мкг B на грамм массы опухоли19. Два соединения, которые в настоящее время используются в клинических испытаниях, — это п-бороно-1-фенилаланин (БФА) (используется в исследованиях при глиобластоме, раке головы и шеи и меланоме) и BSH (разработан для лечения опухолей головного мозга). Эти агенты обеспечивают соотношение концентрации бора в опухоли и нормальной ткани от 3 до 6, что обеспечивает безопасное и достаточно эффективное лечение. Однако в научном сообществе широко распространено мнение, что более широкое клиническое применение БНЗТ станет возможным, когда эффективность воздействия на опухолевые клетки будет улучшена19. В качестве примера успешной стратегии таргетинга нашей группой были предложены липопротеины низкой плотности (ЛПНП), нагруженные АТ101, в качестве эндогенного липидного переносчика для специфической доставки бора к различным видам опухолей, таким как меланома20, метастазы в легкие в молочной железе21 и недавно мезотелиома22. AT101 (схема 1) представляет собой двойной агент, содержащий карборановую группу, функционализированную контрастным агентом на основе Gd. Среди производных бора карбораны занимают особое положение как из-за высокого содержания бора (10 атомов B), так и из-за своей химической универсальности в сочетании с высокой стабильностью in vivo23,24,25,26.